PAxlovid loNg cOvid-19 pRevention triAl med rekruttering I samfunnet i Norge

Bakgrunn: Til tross for høy oppslutning om vaksinasjon mot COVID-19, er sykdommen fremdeles utbredt i Norge og i mange land rundt om i verden, med mange pasienter som fortsatt opplever betydelig sykelighet og krever sykehusbehandling. Det er derfor et presserende behov for å identifisere behandlinger for COVID-19 for bruk i samfunnet tidlig i sykdomsforløpet som fremskynder bedring og forhindrer behovet for sykehusinnleggelse. En betydelig byrde av langvarige komplikasjoner er rapportert etter COVID (kalt lang COVID) selv etter hjemmeisolering av milde tilfeller, men er spesielt assosiert med mer alvorlig sykdom, og en tidlig terapeutisk intervensjon kan potensielt også forhindre denne COVID-19 relaterte sykeligheten.

Mål og formål: Studiehypotesen er at antiviral behandling for akutt Covid kan forhindre forekomst av vedvarende symptomer ved 3 måneder og utover. Det primære målet er å vurdere om et 5-dagers kurs med nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid ®) behandling for pasienter med akutt Covid verifisert av positiv SARS-CoV-2 PCR-testresultat eller positiv lateral flow-test, kan redusere forekomsten av vedvarende symptomer ved 3 måneder sammenlignet med placebo. Det overordnede målet med forskningen er å identifisere et verktøy for å forhindre lang COVID, og redusere belastningen på samfunnet.

Intervensjoner: Dette er en randomisert klinisk prøve som vurderer om friske voksne (P) behandlet med Paxlovid (I) for akutt Covid versus de som behandles med placebo (C) vil ha redusert sannsynlighet for å lide av vedvarende symptomer ved 3 måneder og utover (O). Deltakerne vil bli randomisert 1:1 til to armer av forsøket. Deltakerne i intervensjonsarmen vil motta en standard 5-dagers behandlingsforløp Paxlovid (nirmatrelvir pluss ritonavir) i tillegg til standard omsorg. Deltakerne i kontrollarmen vil motta et 5-dagers kurs med placebo-tabletter, med samme utseende og mengde, i tillegg til standard omsorg. Deltakerne vil bli randomisert til å motta enten det antivirale middelet Paxlovid (nirmatrelvir pluss ritonavir) i tillegg til standard omsorg eller Placebo pluss standard omsorg.

Kvalifisering: Deltakere som oppfyller følgende inklusjonskriterier kan være kvalifisert til å delta i forsøket:

• Symptomer som kan tilskrives COVID-19 som startet innen de siste 5 dagene og pågår
• En positiv PCR SARS-CoV-2 test eller en positiv lateral flow test. Enhver positiv PCR-test eller en lateral flow-test tatt mellom to dager før symptomstart og randomisering kvalifiserer
• Alder ≥ 18 år og <65 år
• Deltakeren er i stand til og villig til å gi informert samtykke, og i stand til å overholde alle studiebesøk
• Pasienten er for tiden ikke innlagt på sykehus
• Ingen komorbiditet som utgjør en indikasjon for aktiv antiviral behandling med Paxlovid som vurdert av etterforskeren
• Ingen kronisk nyresvikt
• Ingen kronisk leversykdom eller leversvikt
• Ingen tidligere randomisering i PANORAMIC Norway-forsøket
• Deltar for tiden ikke i en klinisk prøve av et terapeutisk middel
• Tar for tiden ikke Paxlovid
• Ingen kjent allergi mot Paxlovid
• Ingen bruk av samtidig medisinering kontraindisert for behandling av Paxlovid
• For tiden ikke gravid eller ammende
• Vilje til å ta en graviditetstest før oppstart av studiebehandling (Deltakere med barnefødselspotensial)
• Vilje til å bruke svært effektiv prevensjon til 7 dager etter fullføring av Paxlovid (Deltakere med barnefødselspotensial eller har en partner med barnefødselspotensial)

Resultater: Det primære endepunktet vil være tilstedeværelse av forhåndsdefinerte symptomer på lang COVID ved 3 måneder fra randomisering). Den sekundære utfallet vil være all-cause, ikke-elektiv sykehusinnleggelse eller død innen 28 dager etter randomisering. Sekundære utfall vil videre inkludere tid til selvrapportert bedring; deltaker rapportert sykdoms alvorlighetsgrad; varighet av symptomer og symptomgjentakelse; bruk av helsetjenester; deltaker rapportert husholdningsinfeksjonsrate; sikkerhetsutfall og kostnadseffektivitetsutfall; symptomer og velvære ved seks måneder (med bestemmelse av andel med lang Covid) fra randomisering. Se tabell 1 for detaljer om mål og utfallsmål.

Studiedesign: Dette er en to-arms 1:1 randomisert dobbeltblindet placebo-kontrollert klinisk prøve. Studien er designet for å vurdere om friske voksne (P) behandlet med Paxlovid (I) for akutt Covid versus de som behandles med placebo (C) vil ha redusert sannsynlighet for å lide av vedvarende symptomer ved 3 måneder og utover (O). En ekstern statistiker vil produsere en randomiseringsliste før starten av forsøket. Ved inkludering i studien vil studiepersonalet blindt tildele deltakerne til å motta aktiv ingrediens eller placebo i henhold til randomiseringslisten. All innrullering (screening, gjennomgang av kvalifisering, informert samtykke og baseline data) vil bli utført av forsøksteamet, med oppfølgingsprosedyrer (elektronisk dagbok) utført eksternt med deltakerne eller deres valgte støtteperson (Study Partner) ved hjelp av forsøksnettstedet eller en telefonsamtale med forsøksteamet. Eventuelle sykehusinnleggelser og dødsfall vil bli registrert.

Rekruttering: Et sentralt forsøksteam vil rekruttere og tildele deltakerne til neste medisin/Placebo-nummer. En deltakerpakke som inneholder Paxlovid eller Placebo vil bli gitt til deltakeren eller deres Study Partner, som er en person utpekt av deltakeren til å handle på deres vegne, for eksempel for å hente studiemedisin på det sentrale studiestedet. I løpet av studieperioden vil ytterligere rekrutteringssteder og PraksisNett-samarbeid bli vurdert.

Data som skal registreres: Demografiske egenskaper inkludert alder, kjønn, komorbiditet, allergier, medisinhistorie og nåværende medisinering, COVID-vaksinehistorie og tidligere COVID-19 vil bli fanget opp ved baseline. I den elektroniske dagboken (utfylt hver dag i 7 dager, ukentlig i 28 dager, og ved 3 og 6 måneder) og under telefonsamtaler, vil deltakerne eller deres Study Partners vurdere alvorlighetsgraden av symptomer, inkludert hvor godt de føler seg, registrere kontakter med helsevesenet (inkludert sykehusinnleggelse), registrere bruk av studiemedisin, ressursbruk, sykefravær, og nye infeksjoner i husholdningen. Oppfølging utover 28 dager etter randomisering vil være ved å få tilgang til medisinske registre og ved deltaker spørreskjema for informasjon relevant for de langsiktige konsekvensene av COVID-19 ved tre og seks måneder fra randomisering. For å undersøke effekten av forsøksintervensjoner på de langsiktige effektene av COVID-19, vil vi også følge opp deltakerne eksternt, i opptil 1 år.

Utforskende delprosjekter: 1. En undergruppe på opptil 500 pasienter vil bli bedt om å delta i et ansikt-til-ansikt-besøk eller å donere en mikrobiologisk eller blodprøve for studiens formål, ved 3, 6 og 12 måneder etter inkludering. 2. En mindre gruppe på 100 pasienter, med og uten symptomer ved 3 måneder vil bli inkludert i en studie om hjerneskade, inkludert nevrokognitive, EEG og MRI-undersøkelser.

Antall som skal randomiseres: Et estimert maksimum på omtrent 1000 deltakere per arm vil være nødvendig for å gi omtrent 90% kraft for å oppdage en 20% relativ reduksjon i lang COVID-symptomer i en eksperimentell arm i forhold til Placebo, basert på antagelsen om en underliggende 30% prevalens av lang COVID ved 3 måneder i placebo-armen, og en intervensjon som senker lang COVID-raten til 22%.